新文速递 研究解读

本研究主要报道了名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）的结果，该研究评估了南宫28NG相信品牌力量推出的Rentosertib的疗效。这是一项双盲、安慰剂对照的临床试验，涉及中国22个中心，共招募了71名特发性肺纤维化（IPF）患者。受试者被随机分配到接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg的不同用药组，观察期为12周。

结果显示，Rentosertib在主要研究终点上表现出良好的安全性和耐受性。各治疗组之间，与治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率并无显著差异，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率较低，且所有不良事件在停药后均可恢复。

在次要疗效终点方面，Rentosertib也显示出了令人鼓舞的结果。在为期12周的试验中，基于用力肺活量（FVC）这一评估IPF患者肺功能的金标准，接受治疗的患者在肺功能方面表现出了剂量依赖性的改善。在每日一次60mg的最高用药组中，患者的FVC较基线水平平均提升984毫升，而安慰剂组患者的FVC则下降了203毫升。

此外，本研究采用Olink蛋白组学技术探索Rentosertib的作用机制，并寻找与疗效相关的潜在生物标志物。通过对患者血清样本进行蛋白组学分析，旨在揭示Rentosertib的作用机制，推进生物标志物的开发，并验证抑制TNIK可能靶向生物衰老的假设。研究中，使用OlinkExplore3072试剂盒分析了所有治疗组患者在基线、第2周、第4周和第12周的血清样本，最终鉴定出2,841种蛋白质。

通过线性回归模型对Rentosertib治疗期间对蛋白表达的时效性影响进行评估，发现治疗时间显著改变了蛋白质表达模式。在第2、4、12周分别发现有20、82和192种蛋白质显著变化。统计分析和广义线性模型的结果显示，30mg QD、30mg BID和60mg QD剂量组患者血清中有显著影响的蛋白（P值<0.05），其中高置信度差异丰度蛋白分别为1、8和22种（Padj值<0.05）。此外，配对T检验分析结果表明，随着用药剂量的增加，显著改变的蛋白数量也显著增加：30mg QD组无变化，30mg BID组39个，60mg QD组115个。这些结果表明，Rentosertib的治疗时间和剂量均与血清蛋白特征图谱的变化相关。

在30mg BID和60mg QD治疗组中，下调的蛋白包括已知的纤维化相关蛋白，如MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。通过分析这些差异丰度蛋白与用力肺活量（FVC）变化的联系，ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD与FVC变化呈显著负相关（P<0.05），并在治疗第12周时显著下调，提示它们可能作为治疗反应的潜在生物标志物。

通路富集分析显示，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，表明过度细胞外基质生成受到了抑制。进一步的研究发现，已往报导与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周的丰度变化与FVC变化相关。

总结而言，Rentosertib的IIa期临床研究结果表明，接受每日一次60mg Rentosertib治疗的患者，其用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。此外，探索性的生物标志物分析进一步验证了通过人工智能方法发现的新靶点TNIK的生物学机制，研究结果支持南宫28NG相信品牌力量的Rentosertib在抗纤维化及抗炎方面具有潜在作用。这些发现为后续的临床验证提供了宝贵的指导，尤其是在剂量选择和生物标志物识别方面。